第一節(jié)  阿立哌唑片的簡介

阿立哌唑片，適應(yīng)癥為用于治療精神分裂癥。在精神分裂癥患者的短期（4周和6周）對照試驗中確立了阿立哌唑治療精神分裂癥的療效。選擇阿立哌唑用于長期治療的醫(yī)生應(yīng)定期重新評估該藥對個別患者的長期療效。（可行性 研究 ）

第二節(jié)  阿立哌唑片的發(fā)展現(xiàn)狀

一、據(jù)國外文獻報道：

根據(jù)推測，阿立哌唑的活性主要源于母體藥物—阿立哌唑，較小程度上是來自它的主要代謝物—脫氫阿立哌唑，后者顯示了與母體藥物相似的對D2受體的親和力，血漿含量是母體藥物暴露量的40%。阿立哌唑和脫氫阿立哌唑的平均消除半衰期分別約為75小時和94小時。給藥14天內(nèi)兩種活性成分達到穩(wěn)態(tài)濃度。阿立哌唑的蓄積可以從其單劑量藥代動力學(xué)得到預(yù)測。穩(wěn)態(tài)時，阿立哌唑的藥代動力學(xué)與劑量成正比。阿立哌唑主要通過肝臟代謝消除，兩個參與代謝的P450酶是CYP2D6和CYP3A4。

吸收

阿立哌唑片口服后吸收良好，血漿濃度在3～5小時內(nèi)達到峰值，片劑的絕對口服生物利用度是87%。阿立哌唑可以單獨服用或與食物一起服用。與標(biāo)準(zhǔn)高脂肪膳食一起服用阿立哌唑15mg片，沒有顯著影響阿立哌唑及其活性代謝物—脫氫阿立哌唑的Cmax和AUC，但使阿立哌唑和脫氫阿立哌唑的Tmax分別推遲了3小時和12小時。

分布

靜脈給藥后，阿立哌唑的穩(wěn)態(tài)分布容積很高（404 L或4.9 L/kg），表明在體內(nèi)分布廣泛。在治療濃度時，99%以上的阿立哌唑及其主要代謝物與血清蛋白結(jié)合，主要是血清白蛋白。健康男性志愿者連續(xù)14天服用阿立哌唑0.5～30mg/天，劑量依賴性的D2受體結(jié)合說明阿立哌唑可以通過血腦屏障。

代謝和消除

阿立哌唑主要通過三種生物轉(zhuǎn)化途徑代謝：脫氫化、羥基化和N-脫烷基化。根據(jù)體外試驗的結(jié)果，CYP3A4和CYP2D6參與脫氫化和羥基化，CYP3A4參與N-脫烷基化。阿立哌唑在體循環(huán)中是主要的藥物成分。在穩(wěn)態(tài)時，其活性代謝物脫氫阿立哌唑占血漿中阿立哌唑AUC的40%左右。

約8%的白種人缺乏代謝CYP2D6底物的能力，被分類為代謝低下者（PM），其它為代謝充分者（EM）。與EM比較，PM的阿立哌唑暴露量大約增加80%，活性代謝物暴露量大約減少30%。這導(dǎo)致PM的阿立哌唑總活性藥物成分暴露高出EM約60%。在EM中合并使用阿立哌唑和CYP2D6抑制劑，例如奎尼丁，可導(dǎo)致阿立哌唑血漿暴露量增加112%，因此需要進行劑量調(diào)整。阿立哌唑在EM和PM中的平均消除半衰期分別約為75小時和146小時。阿立哌唑不抑制或誘導(dǎo)CYP2D6代謝途徑。

口服單劑量[14C]標(biāo)記的阿立哌唑后，在尿液和糞便中分別回收了大約25%和55%的放射活性。1%以原藥經(jīng)尿液排出，18%以原藥經(jīng)糞便排出。

特殊人群

通常不需要根據(jù)患者的年齡、性別、種族、吸煙狀況、肝功能或腎功能調(diào)整阿立哌唑的劑量。阿立哌唑在特殊人群中的藥代動力學(xué)如下：

肝功能低下

在一個以不同程度肝硬化（Child-Pugh分類A、B、C）的患者為對象的單劑量試驗（阿立哌唑15mg）中，與健康受試者比較，輕度肝功能損害（HI）受試者阿立哌唑的AUC增加了31%，中度HI受試者增加了8%，重度HI受試者減少了20%。這些變化都不需要劑量調(diào)整。

腎功能低下

在嚴(yán)重腎功能低下（肌酐清除率<30mL/min）患者中，阿立哌唑（單劑量15mg）和脫氫阿立哌唑的Cmax分別增加36%和53%，但阿立哌唑的AUC降低15%，脫氫阿立哌唑的AUC增加7%。阿立哌唑原藥和脫氫阿立哌唑的腎臟排泄量小于給藥量的1%。對于腎功能低下的受試者，不需要劑量調(diào)整。

老年患者

在正式單劑量（阿立哌唑15mg）藥代動力學(xué) 研究 中，老年（≥65歲）受試者比較低年齡受試者（18～64歲）的阿立哌唑清除率低20%。但在精神分裂癥患者的人口藥代動力學(xué) 分析 中沒有發(fā)現(xiàn)年齡差異。同樣，老年患者多劑量給藥后的藥代動力學(xué)與青年健康受試者的相似。不建議對老年患者調(diào)整劑量。

性別

女性受試者的阿立哌唑及其活性代謝物—脫氫阿立哌唑的Cmax和AUC比男性受試者的高30%～40%，女性受試者的阿立哌唑表觀口服清除率相對降低。但這些差異在很大程度上可以解釋為男女體重差異（25%）。不推薦因性別差異調(diào)整劑量。

種族

雖然沒有對種族因素進行專門的藥代動力學(xué) 研究 ，但阿立哌唑人口藥代動力學(xué)評價并沒有顯示具有臨床意義的種族差異。不需要因種族差異調(diào)整劑量。

吸煙狀態(tài)

根據(jù)用人肝臟酶進行的體外試驗結(jié)果，阿立哌唑不是CYP1A2的底物，也不參與直接的葡萄糖醛酸化。因此，吸煙不會影響阿立哌唑的藥代動力學(xué)。與這些體外試驗結(jié)果一致，群體藥代動力學(xué)評價未顯示吸煙者和非吸煙者之間存在顯著的藥代動力學(xué)差異。不需要因吸煙狀況調(diào)整劑量。

二、據(jù)國內(nèi) 研究 資料報道：

在健康中國人體內(nèi)的單次及多次藥代動力學(xué) 研究 結(jié)果顯示，阿立哌唑在10mg到30mg的劑量范圍內(nèi)，AUC0-t和Cmax與劑量呈線性比例關(guān)系。片劑口服后吸收迅速，血藥濃度在2～5小時內(nèi)達到峰值，消除半衰期為63~75小時。阿立哌唑及其代謝物在受試者體內(nèi)有蓄積，連續(xù)給藥的情況下約需14天左右達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，達穩(wěn)態(tài)后的血藥濃度約為單次給藥后血藥濃度峰值的5～6倍。

第三節(jié) 阿立哌唑片的作用機制

體征和癥狀（EPS）。鑒別診斷時另一個重要考慮因素包括中樞抗膽堿能毒性、中暑、藥源性發(fā)熱和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

NMS的處理應(yīng)包括：1）立即停止抗精神病藥和其它當(dāng)前非必須的治療藥物；2）加強對癥治療和醫(yī)學(xué)監(jiān)測；3）治療伴隨的有特定治療方法的嚴(yán)重內(nèi)科問題。對于無并發(fā)癥的NMS，目前沒有普遍認(rèn)同的特定藥物治療方案。

如果患者從NMS中恢復(fù)后仍需要抗精神病藥治療，應(yīng)慎重考慮藥物療法再次引發(fā)NMS的可能性。應(yīng)密切監(jiān)測患者，因為有NMS復(fù)發(fā)的報道。

9. 遲發(fā)性運動障礙

在抗精神病藥治療的患者中，可能會發(fā)生不可逆的無意識性運動障礙綜合征。盡管該綜合征在老年人（尤其是老年女性）中的發(fā)生率最高，但不可能在抗精神病治療初期僅依據(jù)流行病學(xué)估計來預(yù)測哪些患者可能會發(fā)生該綜合征。不清楚抗精神病藥在引起遲發(fā)性運動障礙作用方面是否存在差異。

已經(jīng)確定，隨著治療療程的延長，以及患者服用抗精神病藥的總累計劑量的增加，發(fā)生遲發(fā)性運動障礙的風(fēng)險及其變成不可逆的可能性也增大。然而，在低劑量抗精神病藥短暫治療之后也可能會發(fā)生該綜合征，但一般很少見。

盡管該綜合征在停止抗精神病治療后會部分或完全緩解，但目前對確診為遲發(fā)性運動障礙的病例沒有已知的治療方案。然而，抗精神病治療本身可能抑制（或部分抑制）這一綜合征的體征和癥狀，從而可能掩蓋病程的發(fā)展。還不清楚癥狀抑制對綜合征的長期病程是否有影響。

基于上述考慮，應(yīng)用阿立哌唑時應(yīng)采用一種使遲發(fā)性運動障礙的發(fā)生降低到最小的方式。對于罹患慢性疾病的患者，進行長期抗精神病治療應(yīng)有所保留，這些患者包括：（1）已知用抗精神病藥治療有效，（2）可供選擇的等效、但潛在傷害性更小的治療不能獲得或不適合。在需要長期治療的患者中，應(yīng)尋求能達到滿意療效的最低治療劑量和最短治療時間。應(yīng)定期重新評估連續(xù)治療的必要性。

如果阿立哌唑治療患者出現(xiàn)遲發(fā)性運動障礙的體征和癥狀，應(yīng)考慮停藥。然而，某些患者盡管存在這一綜合征，可能還是需要用阿立哌唑治療。

10. 癡呆相關(guān)老年癡呆精神病患者的腦血管不良事件，包括腦卒中

在癡呆相關(guān)精神病的安慰劑對照臨床試驗中，阿立哌唑治療老年患者（平均年齡：84歲；年齡范圍：78～88歲）的腦血管不良事件（如腦卒中、短暫性缺血發(fā)作），包括死亡的發(fā)生率升高。固定劑量的試驗結(jié)果顯示，阿立哌唑治療患者中，腦血管不良事件與藥物之間存在具有統(tǒng)計學(xué)意義的劑量—反應(yīng)關(guān)系。阿立哌唑不能用于癡呆相關(guān)精神病患者的治療。

11. 高血糖和糖尿病

有報道顯示，在非典型抗精神病藥治療的患者中，一些病例高血糖十分嚴(yán)重并伴隨酮酸中毒或高滲性昏迷或死亡。阿立哌唑治療患者幾乎沒有高血糖的報道，盡管很少患者曾用阿立哌唑治療，但不清楚這些十分有限的經(jīng)驗是否是這種報道很少的唯一原因。評估非典型抗精神病藥的使用和血糖異常之間的關(guān)系十分復(fù)雜，原因在于精神分裂癥患者中糖尿病背景的風(fēng)險可能增加以及普通人群中糖尿病的發(fā)生率升高。在這些混淆因素的干擾下，非典型抗精神病藥的使用和高血糖相關(guān)不良事件之間的關(guān)系更是完全無法弄清。然而，不包括阿立哌唑的流行病學(xué) 研究 提示，在這些 研究 中用非典型抗精神病藥治療的患者，治療中出現(xiàn)高血糖相關(guān)不良事件的風(fēng)險增加。因為在進行這些 研究 時阿立哌唑還未上市，所以不清楚阿立哌唑是否與這種風(fēng)險增加相關(guān)。在非典型抗精神病藥治療的患者中，沒有明確的高血糖相關(guān)不良事件風(fēng)險評估值可以利用。

對于開始非典型抗精神病藥治療時有糖尿病明確診斷的患者，應(yīng)定期監(jiān)測其血糖控制惡化情況。有糖尿病危險因素（如肥胖、糖尿病家族史）的患者應(yīng)在開始非典型抗精神病藥治療前和治療期間定期接受空腹血糖測試。應(yīng)監(jiān)測非典型抗精神病藥治療的任何患者的高血糖癥狀，包括口渴、多尿、多食和乏力。在非典型抗精神病藥治療期間出現(xiàn)高血糖癥狀的患者應(yīng)接受空腹血糖測試。在某些病例中，當(dāng)停止非典型抗精神病藥治療時，高血糖就會自行消失；然而，某些患者盡管停用了可疑藥物仍需繼續(xù)降糖治療。

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